Nat Methods | 单细胞三维基因组与基因表达联合分析：北京大学谢晓亮等团队揭示嗅觉受体选择的动态过程
来源：生物探索 2024-04-17 11:15
该研究结果揭示了一个值得注意的模式：在OSN发展过程中，OR增强子的可及性降低，表明只有一部分增强子在成熟的OSN中保持活性。
北京大学谢晓亮及斯坦福大学Longzhi Tan共同通讯在Nature Methods 在线发表题为“Simultaneous single-cell three-dimensional genome and gene expression profiling uncovers dynamic enhancer connectivity underlying olfactory receptor choice”的研究论文，该研究提出了“连接mRNA到染色质结构(LiMCA)”，它以特殊的灵敏度和低输入材料联合描绘了3D基因组和转录组。
结合LiMCA和高分辨率scATAC-seq分析，METATAC，研究人员成功地表征了染色质可及性，以及配对的3D基因组结构和基因表达信息，个体发育中的嗅觉感觉神经元。该研究扩大了已知嗅觉受体(OR)增强子的范围，并发现了其动力学的意想不到的规则：OR基因及其增强子在早期分化中最容易获得。此外，还揭示了OR和增强子之间的动态空间关系。这些发现为ORs和增强子的3D连接如何动态协调“一个神经元-一个受体”选择过程提供了有价值的见解。
三维基因组组织为基因表达和基因调控奠定了物理基础。了解基因组结构和基因表达之间的复杂关系需要发展先进的技术来同时从同一个细胞中以高灵敏度测量这两种模式。现有的方法有严重的局限性。目前，基于成像的方法只能测量有限数量的基因组位点(1,000-3,660，即每1-3 Mb)和转录本(70-1,000个基因)，因此缺乏全基因组视图。
已发表的基于测序的方法，HiRES，灵敏度有限(每个细胞约30万次接触)，因为基因组DNA在逆转录过程中被破坏，只捕获核RNA，因为细胞质在过程中被破坏，只检测到转录的3 '端。此外，HiRES必须在大量细胞中进行，禁止对低输入样本进行分析。
LiMCA的发展（Credit: Nature Methods）
该研究报道了连接mRNA到染色质结构(LiMCA)，这是一种基于测序的方法，可以同时分析单细胞3D基因组结构和全长转录本信息。特别是，LiMCA物理分离了同一细胞的细胞核和细胞质，分别用于测量3D基因组和转录组，因此不会影响每种模式的检测灵敏度和性能。
该研究结果揭示了一个值得注意的模式：在OSN发展过程中，OR增强子的可及性降低，表明只有一部分增强子在成熟的OSN中保持活性。因此，可以推断，只有与活性多染色体增强子中心相互作用的OR基因被表达，而其他基因保持沉默。
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